IL-6/IL-6R 在免疫系统中的作用研究探讨

IL-6/IL-6R 复合体在免疫反应的多个过程中均 可发挥作用。这一复合体可促进适应性免疫反应的 发生；抑制 Th1、Treg 的分化，促进 Th2、Th17 细胞的 分化；并且在 B 淋巴细胞增殖分化为产生抗体的浆 细胞及 Ig 类别转换中起重要作用[15]。

2.1 介导固有免疫转化为适应性免疫  炎症是机体 抗感染及引起组织损伤的重要过程之一。从固有免

疫向适应性免疫转变是炎症反应的一个重要过程，这一转变的标志是从中性粒细胞浸润向单核细胞浸 润转变。IL-6 在这一过程中发挥重要的作用。IL-6可控制白细胞的招募，实验表明，IL-6 可促进中性

粒细胞的凋亡；并且 IL-6 可诱导内皮细胞表达粘附 分子并且促进单核细胞趋化因子的产生，因此促进

单核细胞在炎症及感染部位的聚集[13, 16]。

2.2 在 T 细胞分化中的作用

2.2.1 IL-6 与 Th17 细 胞 的 相 互 作 用   Th17 细 胞 是CD4+  T 细胞的一个亚群，与炎症及自身免疫病密切 相关，多种前炎症细胞因子在 Th17 细胞发生中起重 要作用，如 TGF-β，IL-6,IL-23 。IL-6 在 Th17 细胞分化及 IL-17 发挥促炎作用 过 程中占有重要地 位。Liu 等[17]在实验中证实：当加入 IL-6 时，IL-17 及 磷酸化的 stat3 的量明显增多 。亦有研究表明 IL-6表达上调可扩增 Th17 细胞群的数量；IL-6 缺陷可 抑制许多自身免疫病的形成，如 IL-6-/-的 F759 小鼠不能形成 RA，这表明 IL-6 作为 IL-17 的上游可调节诱导许多自身免疫病的发生。同时 IL-6 也是 IL-17 下游的一个重要的靶目标。IL-17 通过 NF-κB 信 号可引发 IL-6 产生的正反馈环，IL-6 产生增加，进而诱导自身免疫病的发生。IL-6 及 Th17 促进 IL-6表达的协同效应由 stat3 介导。在 F759 小鼠中 IL-17引发 IL-6 产生的正反馈环增加。在 IL-17-/-的F759小鼠中 IL-6 仍可诱导 RA 的产生，IL-6-/-的 F759 小鼠中 IL-17 不能诱导产生 RA。这表明 IL-17 通过引 发 IL-6 表达的正反馈环，使 IL-6 过表达，从而使F759 小鼠产生 A。在体内也证实 IL-17 可增加血 清中 IL-6 的浓度。另外研究发现 IL-17 与 IL-6 可协 同 刺 激 各 种 NF-κB 靶 基 因 的 表 达 如 KC、MIP2、IκB-δ，IL-17 以 IL-6 剂量 依赖方式介导 上 述 基 因 的表达。这说明 NF-κB 可直接或是间接与 stat3 相互作用，通过刺激 NF-κB 信号通路，病毒感染可引发 IL-6 表达的正反馈环，促使自身免疫病的发生。总之，IL-6 表达增加一方面增 加 Th17 细胞亚群数 量，另外增加 IL-17 引发的 IL-6 产生的正反馈环。

2.2.2 对 T 细胞其他亚群的影响   IL-6 对 CD4+T 细 胞的影响是多样的。IL-6 通过增加细胞因子信号沉默子的表达阻断 INF-γ，抑制 Th1 分化；通过上调NFATC2 及 c-maf，促进  Th2 细胞的分化[1]；而且 IL-6 可下调调节性 T 细胞的产生[18]。

2.3 对 B 细胞分化及抗体产生的影响   IL-6 曾被看 做是 B 细胞分化因子，B 细胞生长因子。IL-6 确实在 B 细胞的发生及抗原特异性抗体的产生过程中发挥重要作用。

2.3.1 可促进 RAG 的表达   RAG 在 B 细胞的发生及 各组分形成过程中均发挥重要作用。RAG 酶 1、2 通过聚集免疫球蛋白基因组可变区 V、D、J 基因，调节 基因的随机重排、替换及选择。继发性 D、J 基因重排可修正 BCR 的特异性，从而启动更有效的免疫反应。先前认为 RAG 的二次重排仅局限于不成熟的B 细胞中。近年研究发现，在激活的 B 细胞及生发 中心中也存在 RAG 的产物。Hillion 等[19]研究发现，用 CD40 及抗 IgM 联合刺激 B 细胞，B 细胞可分泌IL-6，并且表面 IL-6R 的表达上调，IL-6 又可诱导RAG 基因的表达，IL-6 诱导 RAG 基因表达的机制 仍然未知，可能是 IL-6 可激活一种转录因子，该转 录因子具有启动 RAG 基因转录的功能，或者 IL-6激活相应转录因子的顺式作用元件，抑制沉默子（具有抑制 RAG 转录的特性）。另有研究表明 RAG 在清 除自身反应性 B 细胞的过程中 也发挥重要作用 。RA 患者的成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）可向 B 细胞提供 2 种信号以激活 RAG 酶 1、2，一种是  FLS 膜 表达的 BAFF，一种是  FLS 产生的 IL-6，在炎症性关节中这两种细胞因子的出现可促进一种 B 细胞的产 生，该 B 细胞可产生高亲和力的自身抗体，这进一步说明了 B 细胞耐受丧失的原因[16]。

2.3.2 在抗体产生过程中的作用   体外研究表明 IL-6 可诱导浆细胞的分化；体内研究证实 IL-6 在抗体产生及类别转换中起重要作用。高表达 IL-6 的小鼠，浆细胞增加，用肝抗原免疫 IL-6 缺陷小鼠， 抗原特异性 IgG1、IgG3 水平下降，而 IgM 不受影响。IL -6 诱 导 B  胞 产 生 抗 体 依 赖 IL -21 的 辅 助 ，而IL-6 又是诱导记忆 T 细胞、naive T 细胞产生 IL-21所必需的。而且在未激活的流感病毒中应用 IL-6， 可观察到病毒特异性抗体产生增加，这一过程也需 要 IL-21 的辅助。总之，IL-6 通过诱导 IL-21 的产生，促进 T 细胞辅助 B 细胞的能力，进而促进 B 细胞产生抗体[4]。

2.4 免疫系统成分对 IL-6 产生的影响  不 仅 IL-6

可通过一系列途径增强免疫反应，免疫系统对 IL-6 的产生亦有一定影响。用适应性免疫或固有性免疫 受体刺激 B 细胞，B 细胞产生的细胞因子可增加，例如用 TLR 及 CD40 刺激 naive B 细胞，两者可协同诱导 IL-6 的产生。这一过 程依赖 JNK 途径的激活，CD40 可诱导 JNK 的激活，随后由 P1: c-jun 同源 二 聚 体 驱 动 IL -6 的 产 生 ，TLR7 信号可显著增加CD40 介导的 IL-6 的产生。此外许多其他的细胞因 子 如 TNF-α 及 IL -6 家族的其他 成员均可作用于IL-6 的上游，诱导 IL-6 的产生。这解释了以 IL-6信 号 为 靶目标治疗自身免疫病会 有 较好的临床 疗 效 [18]。IL-6 产生增加一方面有积极的生理作用，通过 促进 B 细胞的增殖，促进抗体的分泌，下调调节 T细胞而使免疫反应的效率提高；细胞因子产生的增加，在抗感染的同时也可使自身免疫病的发病风险 加大，如 RA，在 RA 患者血清及受累关节的滑液中均可观察到 IL-6 及 IL-6R 浓度升高，并且浓度升高与患者的临床表现的轻重相关